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严重创伤后全身性炎症反应综合征及免疫调节治疗

康达范文论文网 http://www.sales365.cn 2019-12-30 16:44 出处:网络 编辑:













作者:周建大 罗成群







  严重创伤后机体免疫功能表现为双向性改变。一方面表现为以吞噬功能和白细胞介素-2(IL- 2)等产生降低为代表的免疫受抑。状态;另一方面表现出以全身性炎症反应综合。征为特征的过 度炎症反应。正是这二方面共同作用构成了创伤后机体免疫功能紊乱,诱发多器官功能不全综合症(Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS)。下面就全。身性炎症反。应综合征和免疫调节治疗作一综述。







  一、全身性炎症反应综合征





  全身性炎症反应综合征(Systemic I。nflammatory Response Syndrome,SIRS)这一个新的临床概念是近年来的研究热点。其基本病理变化是机体内促炎—抗炎自稳失衡所致。的、伴。有免疫防御功能下降的、持续不受控制的炎症反应[。1]。





  (一) SIRS的定义





  SIRS指的是由感染、烧伤、创伤、手术、胰腺炎以及缺血一再灌注等多种因素。引起的一种全身性。炎症反应,并具有以下两项或两项以上的体症:①体温>38℃或<36。℃;②心率>90次/分;③呼吸>20次/分或PaCO2<4.3kPa;④白细胞数>12.0×10.9/L或<4.。0×10.9/L或幼稚细胞>10%[2]。它不一定均由致病菌引起,许多非。感染因素也可以引起SIRS。其中伴有微。生物存在或侵入正常活体组织而引起炎症者能称为感染,SIRS伴有严重感染时称之为脓毒症[3]。





  (二) 。关于SIRS发生机制及假说





  经过多年的研究,人。们已知。内毒素。是全身性炎症反应(。SIR)的触发剂,其后有多种细胞因子参与。SIR的最初启动,其。中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8为最有影响的介质,有作者将这些介质称之为前炎症介质(Pre-inflammato。ry factor),而TNF-α、IL-1。既为原发性。前炎症介质,又是激发继发。性。炎症介质的趋化因子[4]。炎。症启动后激发机体产生众多的继发性炎症介质,加重SIR的瀑布效应,这种持续高水平的细胞因子可进一步发展为MOD。S[5]。同时,体。内存在一种与之对抗的抗炎机制,称之为代。偿性抗炎反应综合征(Compens 。atory Anti。-inflammatory Respo。nse Symdrome,CARS)。参与抗炎反应的重要介质包括IL。-4 、IL-10、IL-13,转化生长因子β-(TGF-β)、集落刺激因子(CSF)、可溶性TNF受体(sTNFR) 、IL-1受体拮抗物(IL-1RA)等。如果抗炎细胞因子产生过多,往往会造成免疫功能受抑,促使感染。和其它并发症增加。Schwartz根据严重创伤后过度炎症反应与免疫调节的关系分为三。种情况:一种是病人经过一段时期。的全。身性炎症反应后,其免疫调节过程逐渐恢复;另一种是病人在严重创伤早期即刻出现SIR。S,后又急剧转为。多脏器功能衰竭阶段(MOF),甚至死亡;第三种情况是创伤后立即呈现 CARS,其。代偿特点。为免疫调节过程逐渐趋于平衡。在上述病程反应过程中,均有激发细胞因子的分泌,其中TNF-α起着核。心作用,它可诱发IL-1、I。L-6、IL-8以及继发性炎症介质的产生,并由此进一步激发炎症连锁反应[9]。众多细胞 因子相互作用形成一个复杂的生物化学网络,有的起上调作用,有的起下调作用,导致所谓的“瀑布效应”,从而加重了细胞的损伤[10]。





  (三) 内源性介质





  1.内毒素:G。—细菌壁外膜由。许多蛋白和脂多糖(LPS)组成,LPS由O抗原多糖、内、外核心和类脂A四个区域组成,其中类脂A是LPS的生物活性成份。LPS是通过多种。受体(。如CD14、CD11/18和脂蛋白净。化剂受体)与哺乳动物细胞膜结合而起作用的。脂多糖结合蛋白。(LBP)与。LPS的类脂A结合,促进中性白细胞和网状内皮系统细胞的调理作用,其诱导巨噬细胞产生TNF-α的能力是单一LPS的1000倍。CD14是LBP/LPS复合物的受体之一,是一种55kD的蛋。白,当CD14与LPS/LBP复合物结合后即能激 发细胞生物活性,使信号向胞内传递,并最终导致基因转录事件的发生,如引发炎症放大反应等。实验证明,CD14缺陷小鼠对高浓度LPS或低浓度LPS加D-Gal预处理均有显示抵抗。而LPS通过非CD14依赖途径发挥生物学功能时,通常需。要超常规的高浓度。





  2.TNF-α:机体受到创伤或感染刺激后,TNF。-α是机体应激反应产生最早的和最起核心作用的炎症介质,它最初来源于腹膜和内脏的单核细胞、巨噬细胞和T细胞[11],其后,作为人体内最大的巨噬细胞群——Kuffer细胞在TNF-α的生成中发挥了重要作用。尽管其半衰期很短,约14分~18分钟。但它的短暂出现是诱发机体代谢和血流动力学明显变化,促进炎症介质生成,导致炎性因子“瀑布效应”的“元凶”;同时,TNF-α也是一种肌肉。分解的主要诱导剂,它。能促使肝内蛋白质、氨基酸作为能量消耗而导致恶。病质的形成;TNF-α还可激活凝血及补体系统,促进粘附分子、前列腺。素E2、血小板刺激因子(PAF)、糖皮质激素(GC)等的释放和表达[12]。





  3.白介素:TNF-α的分泌可诱发IL-1、IL-6、IL-8。以及继发性炎症介质的释放。IL-1最初主要由被激活的巨噬细胞和内皮细胞。产生,分为两种类型:IL-1α和IL-1β。多数IL-1α。以其前体形式存在于细胞液内,少数以其生理活性形式存在于细胞膜上。IL-1β主要存在于血 循 环中,能。诱导出与TNF-α相似的生理和代谢改变[13],能与TNF-。α产生相互协同作用[14]。IL-1在循环中的半。衰期大约6分钟,作为局部炎症介质,它的作用远。远不及TNF-α明显。但在创伤时,IL-1通过刺激。下丘脑前部的前列腺激动中枢而诱导典型的炎症发热反应。另外,IL-1还可通过垂体。释放β-内啡。呔和增加中枢鸦片类受体数目[15]。





  IL-6来源于所有经过TNF-α和IL-1诱导的细胞和组织,其中包括肠管组织。创伤60分钟内即可见循环。中IL-6增高,4小时~6小时后达高峰,持续10天左右。IL-6既有致炎作用又有抗炎作用[16]。它是机体创伤和修复过程中一种重要的急性期反应。介质,在创伤和炎症过程。中,IL-6不仅激活中性粒细胞,而且还能延迟吞噬细胞对衰老和丧失功能的中性粒细胞的吞噬,从而加剧了创伤后炎症介质的产生[17];IL-。6也能通过促进sTNFRs和IL-1R2的释放,减弱TNF-。α和IL-1的作用,并起到。抗炎症作用[18]。IL-6的大量释。放对患者是一个危险信号[19]。





  IL-8由内皮。细胞产生,它的表达和激活与IL-6相关,它。并不像。TNF-α和IL-1那。样能显著的影响血流。动力学,但可诱导中性多形核白细胞(PMN。)和淋巴细胞的趋化[20]。因此,有作者把IL-8视为MODS的危险性指标。[。19]。





  γ-INF在创伤6小时内由Th细胞经激活而产生,维持8天左右[2。1]。它可增强。内毒素对抗巨噬细胞的作用,增加TNF-α、IL-1、IL-6的释放和粘附分子的。表达;促进PM。N和巨噬细胞。的吞噬活力。拮抗粒-单细。胞集落刺激因子(GM-CSF);诱导IL-2、IL-12、IL-18R产生[22]。





  4.继发性炎症介质:继发性炎症介质包括内皮素(ET)-1、一氧化氮(NO)、前列腺素(PGI2)、前列腺素E2(PGE.2)激肽、反应性。氧族和血小板活化因子(PAF)等。其中大部分可诱导中性粒细胞、血管内皮细胞的相互作用,造成血流动力学改变和器官损伤;也可直接诱导靶器官中细胞凋亡,引起器官功能衰竭。在这过程中,粘附分子发挥了相当重要的作用。





  (四) SIRS的进程





  SIRS可分为三期。第一期是机。体受。到损伤后发生局部反应,产生细胞因。子,激发炎症反应, 促进创口修复和征集网状内皮系统细胞。第二期主要是少量细胞因子进入血循环引起局部增强反应,巨噬细胞和血小板聚集,细胞因子再生产。第一急性反应可因前炎症介质分泌减少或释。放。内源性拮抗。剂而被控制,如果这种稳定状态被打破,即进入第三期—SIRS,再继续发展,故MODS在所难免。





  二、免疫调节治疗





  创伤后的免疫反应不仅有。众多的细胞因子和受体参与,而且常遭受微生物及其毒素的直接损害。长期以来人们仅依赖抗菌药物直接杀灭或抑制微生物的生长繁。殖,并未对免疫紊乱状态 进行调理治疗,致使不少SIRS患者仍循着MODS的方向发展。通过近年来的研究,人们提出了多种免疫治疗方案,着重于阻断炎症瀑布反应和保护细胞介导免疫功能。其总体策略:用多价抗体和补体受体中和内毒素或外毒素,避免过量巨噬细胞受刺激而激活;下调中性粒细胞和巨噬细胞的活性,阻止炎症细胞因子的大量产。生;恢复创伤应激后严重受。损的细胞介导免疫功能[4,23]。其具体免疫。调节治疗方法有:





  1.抗内毒素和外毒素抗体中和毒素的炎症激发作用:抗内毒素抗体应用较早,即利用致病菌制成。与许多不同种类G-细菌起交叉反应的抗内毒素(mAb),结合内毒素的类脂A。部分。而发挥中和其。毒性作用。目前已制成鼠mAbE5和HA-1A两种,并已用于临床试验。杀菌/渗透性增强蛋白(BPI)与LBP具有较高同源性,为一种小分子蛋白,与LPS的亲和力远大。于LBP,并对G-细菌外膜有特异性的结合。能力;BPI-LPS复合物既可防止巨噬细胞的激活,对动物内毒素血症模型起保护作用;当。BPI与细菌外膜结合后,又发挥其毒性致细菌生长停止和不可。逆性破坏及溶解。在类似的实验中也证明BPI对致死性G-细菌感染具有保护作用。





  2.抗细胞因子疗法:它是近。年来的研究热点之一。根据其作用原理不同,可分为:①用细胞因子抗体,可。溶性受体及受体抗拮抗剂阻止TNF、IL-1和IL-6等的损伤。作用。其中TNF-α抗体、sTNFR、IL-1RA、sIL-1R均已进行了临床试验,取得了一定的临床试验,取得了一定的临床效果;②拮抗体。IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子(TGF)—β和PGE?2等均可抑制。T。NF-α基因的表达,尤以IL-10的作用更为显。著。[24]。而TNF-α的许多病理损害效应由其受体TNFRI-P55和TNFRⅡ-P75所介导,如秋水仙硷能阻断TNF与受体结合,进而阻断病理损害的发生。IL-1受体能阻断脂多糖的作用,大剂量应用对G-细菌感染和内毒素血症动物具有保护能力。③应用持续血液滤过和肾脏替代疗法可部分清除细胞因子,对改善SIRS和MODS大有益处[25]。但这仅是。一种非选择性方法,意义尚待进一步探索。





  3.其他炎症介质的拮抗。治疗:磷脂酶A2单抗、花生四烯酸衍生物、环氧化酶制剂、粘附抑制剂和脱颗粒抑制剂(氧苯砜)等均。处于实验阶段,尚无最后定论。用IFN-γ、粒细胞集 落刺激因子(G-CS。F)、IL-。12等可。预防脓毒。症的发生。其次,IFN还可通过正反馈调节机制促进IL-12的合成,从而促。进Th1类细胞因子的产生和维护严重创伤病人的体内免疫平衡。还有关于进行ET-1/NO比值调节维持体内免疫平衡的报道。





  4.非类固。醇药物治疗:布洛芬和消炎痛等可。减少PGE2的产生,改善抗原提呈和维护淋巴细胞。的IL-2、γ-IFN产生,促进IL-2R表达,下调巨噬细胞启动的急性期反应,以恢复创。伤后的免疫抑制。





  5.免疫调节性激素治疗:免疫促进激。素减少,或免疫抑制类激类(类固醇激素、肾上腺激素等。)增强是创伤。诱导免疫抑制的重要原因。故可从整体水平调节内分泌和免疫平衡、促进某些免疫调节性激素分泌,间接调节。创伤病人的细胞免疫功能[26]。如雄激素参与了创伤一出血后的免疫抑制机制,应用睾酮拮抗剂可予以防止,由此可减少脓毒症的易感 性。又如应用氧氯普胺可促进垂体前叶分泌催乳素,从而降低。血浆中G。C水平,促进免疫功能恢复[27]。





  6.免疫营养调节治疗:传统的营养疗法并不能降低严。重创伤病人的并发症和死亡率。现代研究证实,在营养食品中添加精氨酸、谷。氨酰胺、微量元素、ω-3脂肪酸和维生素等可以改变和/或调节免疫炎症反应,提高细胞免疫水平,促进伤口愈合[28]。其中谷氨酰胺对许多器官。和组织有特殊的营养作用,可降。低高代谢反应,保持和恢复肠道屏障的结构和功能,改善免疫功能以及提高细胞的抗氧化能。力。





  7.拟胸腺药物治疗:如异丙肌甙和戊肽TP-5等能调理细胞。免疫功能,使淋巴细胞增殖、活性增强以及IL-2、IL-2R、IFN等细胞免疫促进。成分合成[29]。





  8.中医中草治疗:运用中医理论的“活血化瘀”“清热解毒”方剂进行免疫调理治疗。研究较多的有人参、黄芪、金银花、大黄、虎杖等。已证实其对细胞免疫功能和创伤后免疫抑制方面调理作用明显,但对全。身性炎症反应的研究尚不多见,且。无统一病例选择标准,有待进一步实验研究。





  此外,近期在调节靶细胞信号传导研究中,发现很多活化蛋白酶可进一。步激活胞浆中的转录因子,从而影响多种炎症介质、细胞因子的。信号传导途径。其中研究较多的有抗转录因子(Nuchear Factor-kB, NF-kB),它。广泛存在于体内各种细胞中,是调控多种细胞因子、化学因子、生长因子、细。胞粘附分子和某些急性期蛋白基因表达所必需的转录因子[30] 。鉴于NF-kB能作为炎症反应中起中心调控作用的转录因子,故已成为抗炎治疗的新热点。到目前为止,已先后发现的NF-kB抑制剂有:蛋白酶抑制剂、二。硫氨基甲酸肽吡咯烷(PDTC) 、二甲。基亚砜(DMSO)、N—乙酰半胱氨酸(NAC)以及糖皮质激素和水杨酸等,最近,Hehner等发现倍半萜内脂(Sesquiterpene Lactones, SLs)可以阻止NF-kB诱导激酶(N。IK)诱导的NF-kB抑制蛋白。激酶(IK。K)的激活,从而阻止NF-kB的。活化[31]。可能成为最有前途的抗炎药物之一。





  三、结 语





  严重创伤多引起机体的神经、内分泌和免疫三大系统的网络反应,其中STRS是发病基础,如不予控制,MOF是最终结果,因而,有效地阻止早期STRS是控制病情恶性发展的关键环节之一,故应及时阻断细胞因子和炎症介质的瀑布效应,给予免疫调节治疗。近年来,免疫治疗愈来愈受到重视,取得了一定的进展。但在临床和研究应用中,首先应考虑到免疫治疗不仅存在个体差异性,而且受药物使用时机、剂量以及创伤病理的严重程度和发展阶段的影响。更应考虑的因素是正确判断体内免疫平衡状态,是典型的SIRS、CARS病变,还是中间型状态( 又叫混合型炎症反应综合征Mixed Antagonist Response Syndrome,M。ARS)。如处于SIRS占优势,应采。用抗介质治疗;如CARS占优势,则采用免疫刺激治疗。总之,应尽量增强其有利的一面,抑制其危害的一面。





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